Terapia genética com CRISPR reduz colesterol ruim em cerca de 50%

Uma terapia genética experimental baseada na ferramenta de edição genética CRISPR-Cas9 conseguiu manter, por um ano, uma redução de aproximadamente 50% nos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos em pacientes com alterações de gordura no sangue resistentes aos tratamentos disponíveis. Os resultados foram publicados no New England Journal of Medicine em 28 de agosto e fazem parte do acompanhamento de um estudo clínico de fase 1a com 15 participantes.

O tratamento, chamado CTX310, foi administrado uma única vez por infusão intravenosa e utiliza partículas lipídicas para levar o sistema CRISPR-Cas9 até o fígado. O objetivo é desativar o gene ANGPTL3, que participa da regulação do metabolismo das gorduras no organismo. Na maior dose testada, a redução média do LDL chegou a 52,5%, enquanto a dos triglicerídeos foi de 47,8% após 12 meses.

Uma aplicação, efeito prolongado

A principal novidade do acompanhamento divulgado agora é a duração do efeito. No estudo inicial, publicado em 2025, a terapia já havia demonstrado redução importante dos lipídios nos primeiros meses. O novo acompanhamento mostrou que a alteração permaneceu ao longo de um ano entre os participantes que receberam as diferentes doses do tratamento.

Na dose mais alta, de 0,8 mg/kg, a concentração da proteína ANGPTL3 caiu em média 79% após um ano. O LDL apresentou redução média de 52,5% e os triglicerídeos, de 47,8%. Segundo os pesquisadores, os resultados indicam que uma única intervenção pode produzir um efeito prolongado sobre o metabolismo lipídico.

A lógica da terapia é diferente da dos medicamentos que precisam ser tomados repetidamente. O CTX310 busca provocar uma alteração permanente no DNA das células do fígado para reduzir a produção funcional de ANGPTL3. Como a edição ocorre dentro das próprias células, o efeito pode persistir depois que o material utilizado para realizar a edição deixa o organismo.

Isso, porém, não significa que o tratamento já tenha demonstrado duração para toda a vida. Os participantes continuarão sendo acompanhados por um período prolongado, justamente porque a edição genética é uma intervenção permanente e seus efeitos de longo prazo ainda precisam ser estudados.

O que é o gene ANGPTL3

O ANGPTL3 participa do controle do metabolismo das lipoproteínas. A proteína produzida a partir desse gene inibe enzimas envolvidas na quebra e no processamento de partículas ricas em triglicerídeos.

Pesquisas genéticas anteriores ajudaram a explicar por que o gene se tornou um alvo de interesse. Pessoas que naturalmente apresentam variantes que reduzem a atividade do ANGPTL3 tendem a apresentar níveis menores de triglicerídeos e LDL e também menor risco ao longo da vida de doença arterial coronariana.

O CTX310 tenta reproduzir artificialmente esse efeito natural. Em vez de bloquear temporariamente a atividade da proteína, como ocorre com algumas estratégias farmacológicas, a proposta é editar diretamente o gene nas células do fígado.

Estudo ainda é pequeno

Apesar dos resultados expressivos, o tamanho da pesquisa exige cautela. Apenas 15 adultos participaram do estudo de fase 1a, realizado em centros da Austrália, Nova Zelândia e Reino Unido.

Os participantes tinham alterações importantes nos níveis de lipídios apesar dos tratamentos disponíveis e incluíam pessoas com diferentes formas de dislipidemia, inclusive hipercolesterolemia familiar.

O objetivo principal de uma fase 1 não é provar que um tratamento evita infartos ou reduz mortes. Essa etapa é voltada principalmente à avaliação inicial de segurança, tolerabilidade, dose e sinais preliminares de eficácia.

Por isso, ainda não é possível afirmar que o CTX310 reduz eventos cardiovasculares, aumenta a expectativa de vida ou substituirá medicamentos convencionais. Serão necessários estudos maiores, com mais participantes, acompanhamento mais prolongado e avaliação de desfechos clínicos.

Segurança continua sendo uma questão central

O acompanhamento de um ano não identificou novos eventos adversos graves relacionados ao tratamento, segundo os pesquisadores. Também não foram observados novos eventos graves relacionados à terapia durante o período adicional de acompanhamento.

Na fase inicial do estudo, entretanto, foram registrados eventos como reações relacionadas à infusão e uma reação alérgica, além de uma elevação transitória de enzimas hepáticas em um participante que já apresentava alteração antes do tratamento. Esses eventos foram resolvidos, segundo os pesquisadores.

O ponto que permanece em aberto é justamente o acompanhamento de longo prazo. Como o CRISPR altera o DNA das células, não se trata de uma intervenção facilmente reversível. Os participantes serão monitorados por até 15 anos, conforme recomendações de segurança para terapias de edição genética.

Uma publicação anterior no próprio New England Journal of Medicine também chamou atenção para a necessidade de cautela, destacando que a segurança hepática de longo prazo da supressão do ANGPTL3 ainda não está esclarecida.

Por que o resultado chama atenção

O colesterol LDL está diretamente relacionado ao desenvolvimento da aterosclerose, processo que pode contribuir para infarto e acidente vascular cerebral. Reduzir o LDL é uma das estratégias centrais para diminuir o risco cardiovascular.

No Brasil, as doenças cardiovasculares continuam entre as principais causas de morte. Dados do Ministério da Saúde apontam que aproximadamente 400 mil brasileiros morreram por doenças cardiovasculares em 2022, mantendo essas enfermidades na liderança da mortalidade no país.

É nesse contexto que uma terapia capaz de produzir uma redução prolongada dos lipídios com uma única aplicação desperta interesse científico. O potencial não está apenas na intensidade da redução, mas também na possibilidade de diminuir o problema da adesão a tratamentos que dependem de uso contínuo.

Ainda assim, a ideia de substituir estatinas ou outros medicamentos atualmente utilizados está distante de uma conclusão científica. O estudo não comparou o CTX310 com estatinas em um ensaio clínico desenhado para demonstrar superioridade ou equivalência e também não avaliou redução de infartos ou mortes.

Próximas etapas

O desenvolvimento do CTX310 já avançou para uma fase 1b, com estudos nos Estados Unidos e em outros países. A nova etapa utiliza uma dose fixa equivalente à considerada mais eficaz na fase inicial e concentra parte da investigação em pacientes com hipertrigliceridemia grave.

A empresa responsável pelo desenvolvimento informou que pretende continuar avaliando o tratamento em populações maiores e em diferentes formas de alteração do metabolismo lipídico. A expectativa é que novos dados ajudem a esclarecer tanto a eficácia quanto a segurança da edição genética no longo prazo.

O resultado publicado no New England Journal of Medicine representa, portanto, um sinal promissor, mas ainda não uma mudança imediata na prática médica.

A grande questão que permanece é se uma edição genética capaz de reduzir o LDL por um ano conseguirá demonstrar, em estudos maiores, aquilo que realmente importa para os pacientes: reduzir de forma segura e duradoura o risco de infarto, AVC e outras complicações cardiovasculares.